ПАРАДОКСАЛЬНЫЕ КРИВЫЕ
Зависимость лечебного эффекта от концентрации биологически активного вещества в организме - то есть в конечном счете от введенной в него дозы лекарства - можно изобразить графически. Обычное ростом концентрации лечебный эффект сначала растет, но потом перестает увеличиваться - как говорят специалисты, выходит- на плато (кривая а на рис. 1 -- больше вещества - больше эффект).
Такой зависимости даетея^ростое и вполне естественное объяснение. Кривая, изображенная на рисунке, имеет в точности такую же форму, что и кривая, описывающая зависимость адсорбции вещества на поверхности твердого адсорбента --так.называемая изотерма адсорбции. Чем большая часть поверхности уже занята адсорбированными молекулами, тем более затруднен доступ новых молекул к еще свободным участкам; естественно, что когда вся^поверхность оказывается занятой адсорбированными молекулами, адсорбция прекращается вовсе.
Биологическая активность подавляющего большинства органических соединений объясняется тем, что их молекулы воздействуют на определенные (так называемые рецептор-ные) участки клеток живых организмов, связываясь с ними; формально этот процесс подобен адсорбции, и поэтому-то и описывается такой же математической зависимостью.
Но как тогда объяснить, что в некоторых случаях с повышением концентрации биологически активного вещества эффект сначала возрастает, а затем интенсивно снижается (кривая б на рис. 1)? Так ведут себя многие лекарственные препараты - например, гормон инсулин, нейромедиаторы ацетилхолин и серотонин, противоопухолевые препараты ряда алкилнитрозомочевины, иммуности-мулирующие молекулы полиакриламида; такая же парадоксальная зависимость эффекта от дозы характерна и для многих канцерогенных веществ - например, 3,4-бензпирена.
Взаимодействие биологически активного соединения с рецепторным участком живой клетки не ограничивается, по-видимому, одной адсорбцией, потому что клетка представляет собой сложную саморегулирующуюся динамическую систему, в которой протекают многочисленные биохимические превращения. При изучении простейших каталитических систем химики давно сталкивались с необычными концентрационными зависимостями - например, концентрационная кривая окисления диоксида серы на платине, нанесенной на А120з, тоже имеет максимум.
Чтобы объяснить это явление, известный советский химик Н. И. Кобозев еще в 1939 году предположил, что каталитической активностью обладают не отдельные атомы платины, равномерно рассеянные по поверхности носителя, или их конгломераты произвольного состава, а так называемые активные ансамбли, характеризующиеся определенным составом и строением.
Теория активных ансамблей, к настоящему времени почти забытая, неожиданно оказалась полезной для объяснения явлений, происходящих при взаимодействии биологически активных веществ с клеточными рецепторами. А именно, парадоксальную форму кривых "доза - эффект" оказалось возможным объяснить, предположив, что биологическое действие иногда оказывают не одиночные молекулы лекарственного препарата как таковые, а их активные ансамбли определенного состава, своеобразные лечебные "кванты". Если число молекул в таком "кванте" меньше или больше оптимального, то биологическая активность вещества снижается - так, как если бы его концентрация уменьшилась.
То, что подобное предположение не лишено оснований, подтверждается наблюдениями, согласно Которым некоторые биологически активные вещества проникают в живую клетку не непрерывно, отдельными молекулами, а дискретно, порциями по 50-200 штук. Другим примером такого "квантового" поведения биологически активных веществ может служить стимуляция первичного иммунного ответа молекулами полиакриламида. Такая стимуляция происходит только при образовании молекулярного конгломерата определенного числа белков-рецепторов с одной молекулой полиакриламида, так называемого иммунона. Для образования этого "активного кванта" полимерная молекула должна содержать определенное число мест связывания белков-рецепторов - гаптенов. Если число последних отличается от "квантового числа", стимуляция не происходит.
КООПЕРАТИВ "АКТИВНЫЙ КВАНТ"
Итак, простейшая схема взаимодействия биологически активного вещества с клеткой сводится к прямому связыванию его молекул с рецепторами, непосредственно влияющими на биологическую функцию организма; такую модель можно назвать одноцентровой, поскольку она предусматривает существование центров связывания только одного типа. Но можно представить себе и существование двухцентровой модели, когда биологическое действие проявляет не само введенное в клетку вещество, а продукт его первичного связывания с рецепторами, обычно имеющими белковую природу.
Так, например, и действуют некоторые гормоны - по-видимому, в том числе и уже упоминавшийся инсулин. Попав в клетку, их молекулы связываются с белковыми рецепторами, находящимися в цитоплазме. Образующийся гормон-рецепторный комплекс как раз и оказывается частицей, способной оказать конечный биологический эффект: эти частицы воздействуют на ДНК, на участки их молекул, называемые акцепторными. В этой модели оказывается два центра связывания: один центр - рецептор, а другой центр - акцептор.
Что нового может внести в двухцентровую модель предположение о том, что молекулы некоторых биологически активных веществ работают только сообща, коллективами по нескольку десятков штук?
В двухцентровой модели конечному биологическому эффекту предшествуют два физико-химических процесса, разделенных во времени: сначала происходит связывание биологически активных молекул с рецепторами (рис. 2, а), а затем накопленные на рецепторах молекулы биологически активного вещества (иногда вместе с белком-рецептором) мигрируют к акцепторам, формируя "активные кванты", которые как раз и оказывают конечный биологический эффект (рис. 2, б). Естественно, что в этом случае эффект будет определяться не числом связанных рецепторов, как в простейшей одноцентровой модели, а числом "активных квантов", то есть ансамблей молекул определенного состава.
Теоретический анализ этого механизма приводит к выводу, что вероятность образования ансамблей молекул, обладающих максимальной биологической активностью, имеет максимум при определенной исходной концентрации биологически активного вещества, то есть при его определенной дозе. Если доза меньше этой величины, то "активных квантов" мало; но если доза велика, то, несмотря на обилие молекул введенного вещества, концентрация "активных квантов" оказывается вновь незначительной. В результате зависимость "доза - эффект" становится парадоксальной - она определяется так называемым законом Пуассона, которому подчиняется множество физических и химических явлений.
То, что гипотеза о существовании "активных квантов" представляет собой не умозрительную математическую модель, недавно нашло прямое экспериментальное подтверждение: при исследовании распределения молекул биологически активных веществ и их комплексов с белковыми рецепторами на поверхности клеточных мембран было показано, что они действительно образуют конгломераты, распределенные по закону Пуассона.
Интересно, что рассмотренная модель предусматривает возможность существования более сложных зависимостей "доза - эффект", с двумя и более максимумами. Такие зависимости, еще более удивительные с точки зрения общепринятых теоретических представлений, наблюдаются, например, в случае уже упоминавшихся им-муностимуляторов и противоопухолевых препаратов растительного происхождения.
Математическое моделирование физико-химических процессов, происходящих в живой клетке, имеет не только чисто научный интерес. Математическая модель, основанная на четкой физико-химической схеме и содержащая ограниченное число легко измеримых параметров, позволяет предсказывать поведение биологически активных веществ при различных концентрациях, оптимизировать использование лекарств, подбирать оптимальные дозы, исходя из биохимической индивидуальности организмов.
Кандидат химических наук С. Н. БУШЕЛЕВ
Образование комплекса биологически активного вещества с рецепторами
(а) и формирование "активных квантов" (б)
Возвращение на страничку со
списком (Back)